Решение команды "Квадрицепс" хакатона DataCon 2025
Виртуальный скрининг ингибиторов киназы DYRK1A для терапии болезни Альцгеймера

• 🎯 О проекте
• 🔬 Методология
• 🏗️ Архитектура
• ⚙️ Установка
• 🚀 Быстрый старт
• 📊 Результаты
• 🔧 Использование
• 📁 Структура проекта

Данный проект представляет собой комплексный pipeline для виртуального скрининга потенциальных ингибиторов киназы DYRK1A - перспективной мишени для терапии болезни Альцгеймера.

После детального анализа шести потенциальных мишеней (Aβ, Tau, TREM2, GSK-3β, DYRK1A, Fyn) была выбрана киназа DYRK1A как оптимальная мишень по следующим критериям:

• ✅ Научная актуальность: DYRK1A участвует в патогенезе БА через фосфорилирование тау-белка и образование Aβ
• ✅ Данные по лигандам: Известны десятки ингибиторов с IC₅₀ в нМ диапазоне
• ✅ Структурная информация: Решены кристаллографические структуры с лигандами
• ✅ Пригодность для in silico дизайна: Классический ATP-связывающий карман
• ✅ Лекарственная перспективность: Селективные ингибиторы уже показали эффективность в доклинических тестах

1. Сбор и анализ данных по активности соединений против DYRK1A
2. Разработка QSAR моделей для предсказания активности
3. Генерация новых молекул с использованием современных ML подходов
4. Виртуальный скрининг с молекулярным докингом
5. Отбор перспективных кандидатов с оценкой дезирабельности

• Сравнительный анализ 6 потенциальных мишеней БА
• Оценка по 5 критериям: патогенетическая значимость, данные по лигандам, структурная информация, пригодность для in silico дизайна, лекарственная перспективность
• Выбор DYRK1A как оптимальной мишени
• 📖 Подробное исследование: research.md - детальный анализ выбора мишени с научным обоснованием

• Сбор данных: Извлечение данных по активности соединений из ChEMBL
• Расчет дескрипторов: Мордред, PaDEL, RDKit дескрипторы
• Feature selection: Отбор наиболее информативных признаков
• Моделирование:
  • Scaffold split для химически корректной валидации
  • XGBoost с GPU ускорением
  • Optuna для гиперпараметрической оптимизации

• VAE модели: SELFIES и Transformer VAE
• Fine-tuning: DPO и RLHF для улучшения качества
• Docking-guided generation: Генерация с учетом докинга
• Валидация: Проверка химической корректности и уникальности

🔬 Экспериментальные подходы: В процессе разработки были опробованы различные методы генерации молекул:

• VAE модели: SELFIES VAE, Transformer VAE - показали низкую валидность сгенерированных структур
• Fine-tuning: DPO (Direct Preference Optimization) и RLHF (Reinforcement Learning from Human Feedback) - сложность в настройке и нестабильность обучения
• Docking-guided generation: Попытки генерации с учетом docking scores - технические сложности интеграции

✅ Финальный подход: Остановились на fine-tuning предобученной модели (entropy/gpt2_zinc_87m) на 3 эпохи, так как:

• Loss стабильно падал с 2.71 → 0.66 → 0.32
• Дальнейшее обучение могло привести к переобучению
• Достигнута валидность 981 молекулы из 1000 сгенерированных

• Подготовка белка: Очистка и подготовка структуры DYRK1A
• Подготовка лигандов: Конвертация в PDBQT формат
• GPU-ускоренный докинг: AutoDock Vina с CUDA
• Ранжирование: Композитный скор с учетом активности, липидофильности, токсичности

datacon2025hack/ ├── step_01_target_selection/ # Анализ и выбор мишени ├── step_02_activity_prediction/ # QSAR моделирование ├── step_03_molecule_generation/ # Генерация молекул ├── step_04_hit_selection/ # Виртуальный скрининг ├── data/ # Данные и результаты ├── utils/ # Утилиты └── config.py # Конфигурация 

• Data Processing: polars, polars-ds, numpy
• Chemistry: rdkit, mordred, padelpy
• Machine Learning: scikit-learn, xgboost, lightgbm
• Deep Learning: torch, torch-geometric, transformers
• Molecular Docking: AutoDock Vina, OpenBabel
• Visualization: plotly, matplotlib, seaborn
• Optimization: optuna
• Development: uv, ruff, loguru

1. Python 3.13+

2. uv (менеджер пакетов):

   # macOS brew install astral-sh/astral/uv # Linux curl -Ls https://astral.sh/uv/install.sh | bash # Arch Linux paru -S openbabel autodock-vina

3. OpenBabel и AutoDock Vina:

   # Ubuntu/Debian sudo apt-get install openbabel autodock-vina # macOS brew install open-babel autodock-vina # Arch Linux sudo pacman -S openbabel autodock-vina

# Клонирование репозитория git clone https://github.com/gulldan/datacon2025hack.git cd datacon2025hack # Установка зависимостей uv sync # Активация виртуального окружения source .venv/bin/activate

# Один клик - запуск всего pipeline ./run.sh

# Step 1: Анализ мишеней uv run python step_01_target_selection/run_target_analysis.py # Step 2: QSAR моделирование uv run python step_02_activity_prediction/data_collection.py uv run python step_02_activity_prediction/run_descriptor_calc.py uv run python step_02_activity_prediction/train_activity_model_scaffold.py # Step 3: Генерация молекул uv run python step_03_molecule_generation/run_generation.py uv run python step_03_molecule_generation/validate_generated.py # Step 4: Виртуальный скрининг uv run python step_04_hit_selection/run_vina.py uv run python analize_results.py uv run python desirability_ranking.py uv run python draw_molecules.py

• QSAR модель: R² = 0.628, RMSE = 0.718 (scaffold split)
• Генерация: 981 валидных молекул из 1000 сгенерированных (98.1% валидность)
• Докинг: 809 соединений успешно проанализировано (5 молекул не удалось подготовить)
• Время выполнения: ~1 часа на CPU
• Fine-tuning: 3 эпохи, loss: 2.71 → 0.66 → 0.32

Lipinski Rule of 5 (814 молекул):

• ✅ MW ≤ 500: 789/814 (96.9%)
• ✅ LogP ≤ 5: 739/814 (90.8%)
• ✅ HBD ≤ 5: 814/814 (100.0%)
• ✅ HBA ≤ 10: 814/814 (100.0%)
• ✅ TPSA ≤ 140: 811/814 (99.6%)
• 🎯 Все правила Lipinski: 727/814 (89.3%)

CNS Drug Filters (для терапии БА):

• ✅ MW ≤ 450: 729/814 (89.6%)
• ⚠️ LogP ≤ 3: 387/814 (47.5%)
• ⚠️ TPSA ≤ 90: 580/814 (71.3%)
• ⚠️ RotB ≤ 3: 287/814 (35.3%)
• ⚠️ CNS_MPO ≥ 4: 200/814 (24.6%)
• 🎯 Все CNS фильтры: 63/814 (7.7%)

Docking Performance:

• 🎯 Средний docking score: -6.63 kcal/mol
• 🎯 Лучший docking score: -10.72 kcal/mol
• 🎯 Соединения с score ≤ -7: 226/814 (27.8%)

Физико-химические / CNS-drug-likeness:

• ✅ MW ≤ 450 Da: 729/814 (89.6%)
• ✅ LogP 1-4: 538/814 (66.1%)
• ⚠️ TPSA < 70 Ų: 295/814 (36.2%)
• ✅ HBD ≤ 3: 795/814 (97.7%)
• ✅ HBA ≤ 7: 786/814 (96.6%)
• ✅ RotB ≤ 8: 809/814 (99.4%)
• ⚠️ QED 0.4-0.8: 478/814 (58.7%)
• ⚠️ CNS_MPO ≥ 4: 200/814 (24.6%)

Барьер кровь-мозг / проницаемость:

• ⚠️ logBB > -0.3: 427/814 (52.5%)
• ❌ P-gp efflux < 2: 46/814 (5.7%)

Целевая аффинность:

• ❌ Docking score < -8 kcal/mol: 38/814 (4.7%)

ADMET-безопасность:

• ❌ hERG IC₅₀ > 10 µM (hERG < 0.3): 32/814 (3.9%)

Синтетическая реализуемость:

• ✅ SA-score < 5: 814/814 (100.0%)

🎯 Результат: 0/814 (0.0%) молекул проходят все строгие критерии для терапии БА

Проект генерирует детальные визуализации:

• Молекулярные структуры топ-кандидатов
• Параметрические таблицы с цветовой кодировкой
• Распределения дескрипторов
• Анализ docking poses

🎯 Молекулы, максимально близкие к прохождению всех критериев

Примечание:

• P-gp efflux: должно быть <2 (чем меньше, тем лучше проникновение в мозг)
• Docking: должно быть < -8 (чем меньше, тем выше аффинность)
• hERG: должно быть <0.3 (чем меньше, тем ниже риск кардиотоксичности)
• QED: 0.4-0.8 (оптимальный диапазон лекарственной привлекательности)
• CNS_MPO: ≥4 (оптимально для CNS)
• TPSA: <70 (оптимально для проникновения через ГЭБ)
• logBB: > -0.3 (лучше проникновение через ГЭБ)

Вывод: Ни одна молекула не проходит все строгие критерии, но топ-5 молекул проходят 10 из 13 критериев. Основные барьеры — P-gp efflux, docking score и hERG.

Проект выявил 5 наиболее перспективных соединений с высокими показателями:

📊 Composite Score - наш композитный скор, учитывающий:

• Docking score (связывание с мишенью)
• ADMET свойства (токсичность, метаболизм)
• CNS-специфичные параметры (проникновение в мозг)
• Лигандную эффективность (LE, LLE)
• Химическую привлекательность (QED, SA score)

Основные параметры настраиваются в config.py

datacon2025hack/ ├── 📊 step_01_target_selection/ # Анализ мишеней │ ├── run_target_analysis.py │ └── reports/ ├── 🧪 step_02_activity_prediction/ # QSAR моделирование │ ├── data_collection.py # Сбор данных из ChEMBL │ ├── descriptor_calculator.py # Расчет дескрипторов │ ├── feature_selection.py # Отбор признаков │ ├── train_activity_model_*.py # Обучение моделей │ └── results/ # Результаты моделирования ├── 🧬 step_03_molecule_generation/ # Генерация молекул │ ├── run_generation.py # Основной скрипт генерации │ ├── *_generator.py # Различные генераторы (VAE, Transformer) │ ├── *_finetuner.py # Fine-tuning модели (DPO, RLHF) │ ├── validate_generated.py # Валидация молекул │ └── results/ # Сгенерированные молекулы │ │ 📁 **Экспериментальные файлы** (не использовались в финальном pipeline): │ ├── selfies_vae_generator.py # SELFIES VAE генератор │ ├── transformer_vae_generator.py # Transformer VAE │ ├── dpo_finetuner.py # Direct Preference Optimization │ ├── rlhf_finetuner.py # RLHF fine-tuning │ ├── docking_guided_generator.py # Docking-guided generation │ └── optuna_tune_vae.py # Hyperparameter tuning для VAE ├── 🎯 step_04_hit_selection/ # Виртуальный скрининг │ ├── protein_prep.py # Подготовка белка │ ├── ligand_prep.py # Подготовка лигандов │ ├── run_vina.py # Докинг │ ├── accelerated_docking.py # GPU-ускоренный докинг │ ├── docking/ # Файлы докинга │ └── results/ # Результаты скрининга ├── 📁 data/ # Данные │ ├── raw/ # Исходные данные │ ├── processed/ # Обработанные данные │ └── descriptors/ # Молекулярные дескрипторы ├── 🛠️ utils/ # Утилиты │ ├── logger.py # Логирование │ └── get_box_center.py # Расчет центра бокса ├── 📋 config.py # Конфигурация ├── 🚀 run.sh # Скрипт запуска ├── 📊 analize_results.py # Анализ результатов ├── 🎯 desirability_ranking.py # Ранжирование по дезирабельности ├── 🖼️ draw_molecules.py # Визуализация молекул └── 📄 README.md # Документация 

DataCon 2025 - Хакатон по drug discovery
Презентация: Google Slides

Создано с ❤️ для продвижения drug discovery с использованием современных ML подходов